T-DXd Mostra Benefício Consistente em Subgrupos de Cancro da Mama HR+/HER2-Baixo Resistentes a Terapia Endócrina

2025-04-04

Uma nova análise do ensaio DESTINY-Breast06 demonstrou que o trastuzumabe deruxtecan (T-DXd) oferece um benefício clínico significativo, independentemente do tempo até progressão após a terapia endócrina anterior, apresentando uma opção promissora para pacientes com cancro da mama metastático com receptor hormonal positivo (HR+), receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) baixo ou ultra-baixo.

Os resultados, apresentados no Simpósio de Cancro da Mama de San Antonio (SABCS) 2024 por Aditya Bardia, MD, diretor do Programa de Oncologia da Mama no Centro Oncológico Jonsson da UCLA Health em Los Angeles, baseiam-se na análise primária previamente relatada, que mostrou uma sobrevivência livre de progressão (PFS) superior com T-DXd em comparação com a escolha do médico de quimioterapia (TPC).

O "T-DXd demonstrou um benefício clínico significativo em comparação com a quimioterapia padrão, independentemente do tempo até à progressão na terapia endócrina de primeira linha", afirmou Bardia durante a sua apresentação. "Isto incluiu pacientes com progressão rápida da doença na terapia endócrina de primeira linha."

Desenho do Estudo e Metodologia

O ensaio fase 3 DESTINY-Breast06 incluiu pacientes com cancro da mama metastático HR+, HER2-baixo (imunohistoquímica (IHC) 1+ ou IHC 2+/hibridização in situ negativa) ou HER2-ultra-baixo (IHC 0 com coloração da membrana) que progrediram após pelo menos uma terapia baseada em endócrinos, mas que não tinham recebido quimioterapia para doença metastática. Na sua apresentação, Bardia enfatizou que "este ensaio foi o primeiro a incluir pacientes com doença HER2-ultra-baixa".

"Quando a indicação de T-DXd for expandida, os patologistas poderão beneficiar de formação para esclarecer a diferença entre HER2-ultra-baixo e HER2-0," destacou Lisa Carey, MD, diretora adjunta das Ciências Clínicas no Centro Oncológico Lineberger da UNC, que não participou do estudo. "No entanto, muitos estão simplesmente a adotar a descrição do ensaio das características de imuno-coloração, e outros ainda não começaram este processo. Com a adição de HER2-ultra-baixo, menos de 15% dos cancros da mama são inelegíveis para T-DXd, e a FDA muitas vezes não exige um diagnóstico complementar quando a prevalência é superior a 80%."

A nova análise do ensaio DESTINY-Breast06 centrou-se em três áreas-chave: Resultados com base no tempo até à progressão na terapia endócrina de primeira linha, tempo desde a aleatorização até à segunda progressão ou morte (PFS2), e eficácia por extensão da doença e localização do tumor.

T-DXd Melhora PFS em Pacientes com Progressão Rápida na Terapia Endócrina

Entre os pacientes com progressão rápida (< 6 meses) na terapia endócrina de primeira linha mais inibidor de quinase dependente de ciclina 4/6, o T-DXd proporcionou uma PFS mediana de 14,0 meses em comparação com 6,5 meses com TPC, correspondendo a uma razão de risco (HR) de 0,38 (95% CI, 0,25-0,59).

Benefícios semelhantes foram observados em pacientes com tempo até à progressão intermédia (6-12 meses) e mais longa (> 12 meses). Em pacientes com progressão entre 6-12 meses, o T-DXd proporcionou uma PFS mediana de 13,2 meses em comparação com 6,9 meses com TPC (HR, 0,69; 95% CI, 0,43-1,12), enquanto nos que tiveram uma progressão > 12 meses, a PFS mediana foi de 12,9 e 8,2 meses, respetivamente (HR, 0,67; 95% CI, 0,51-0,88).

Numa entrevista, Carey comentou estes resultados, destacando que "nos tumores relativamente mais resistentes a endócrinos, o benefício de uma quimioterapia mais eficaz é notório".

No grupo de controlo, as opções de tratamento incluíram capecitabina (59,8%), nab-paclitaxel (24,4%) e paclitaxel (15,8%). "A minha aposta é que no mundo real, a maioria escolhe capecitabina, como aconteceu neste ensaio," disse Carey numa entrevista.

T-DXd Melhora Taxas de Resposta e PFS2

As taxas de resposta objetiva favoreceram fortemente o T-DXd em todos os subgrupos, com aproximadamente 60% dos pacientes a responder ao T-DXd em comparação com cerca de 25% com a quimioterapia padrão. Em pacientes com progressão rápida, a taxa de resposta objetiva foi de 67,7% com T-DXd contra 25,4% com TPC. Vantagens semelhantes foram observadas em pacientes com progressão de 6-12 meses (60,0% vs 28,8%) e aqueles com progressão > 12 meses (59,5% vs 33,1%).

"A taxa de resposta de 60% é mais do que o dobro do que temos visto com outras terapias neste contexto, o que destaca a atividade clínica robusta do T-DXd," disse Bardia numa entrevista.

A duração da resposta também favoreceu consistentemente o T-DXd em todos os subgrupos de tempo até progressão: < 6 meses (11,1 vs 7,3 meses), 6-12 meses (13,7 vs 11,5 meses) e > 12 meses (15,7 vs 11,1 meses).

A análise de PFS2 revelou um benefício sustentado com T-DXd, mostrando uma mediana de 20,3 meses contra 14,0 meses com TPC (HR, 0,62; 95% CI, 0,52-0,74; P < .0001). Este benefício foi mantido independentemente do tempo até à progressão na terapia de primeira linha.

Bardia observou que, embora dados específicos sobre tratamentos subsequentes ainda estejam a ser analisados, o benefício de PFS2 com T-DXd, independentemente do tempo até à progressão na terapia de primeira linha, sugere uma resistência cruzada limitada com tratamentos subsequentes.

A eficácia de T-DXd foi consistente, independentemente da carga da doença, incluindo pacientes com menos de três versus mais de três locais metastáticos, presença de metástases hepáticas, tamanho do tumor inicial e metástases viscerais.

Segurança de T-DXd em Subgrupos

"O perfil de segurança nos subgrupos foi consistente com a população geral do estudo," referiu Bardia durante a sua apresentação. "Isto incluiu a incidência de pneumonite, que não mostrou variação significativa com base no tempo até à progressão da doença na terapia endócrina de primeira linha ou na carga da doença."

Eventos adversos emergentes de tratamento de grau ≥ 3 foram observados em proporções semelhantes entre os subgrupos de tempo até à progressão: 55,4% vs 42,4% para T-DXd vs TPC no grupo < 6 meses (n = 124), 59,3% vs 40,8% no grupo 6-12 meses (n = 108), e 45,8% vs 42,9% no grupo > 12 meses (n = 329).

Bardia enfatizou que o estudo incluiu uma proporção significativa de pacientes com características de doença desafiantes: Aproximadamente um terço tinha novamente doença metastática, dois terços tinham metástases hepáticas, e cerca de um terço tinha doença primariamente resistente a endócrinos, de acordo com os critérios da Sociedade Europeia de Oncologia Médica. O perfil de segurança manteve-se consistente independentemente dessas características basais.

Abordando o perfil de segurança do T-DXd, "geralmente considero que o T-DXd é um fármaco mais agressivo do que a capecitabina, por exemplo, e escolho o T-DXd em pacientes com sintomas ou preocupações quanto à progressão rápida," disse Carey.

Na entrevista, Carey forneceu insights práticos sobre a sequência de tratamentos.

"O T-DXd é uma boa escolha nas primeiras linhas de quimioterapia para estes pacientes. Uso-o como quimioterapia de primeira linha para cancros endócrinos resistentes mais agressivos ou sintomáticos e como quimioterapia de segunda linha para os outros, mas ainda devemos usar opções baseadas em terapia endócrina até que a resistência endócrina seja evidente."

Acrescentou que as decisões de sequência nem sempre são simples.

"Há poucos dados a sugerir que a sequência importa, e a capecitabina, por exemplo, é um fármaco mais fácil para os pacientes iniciarem do que o T-DXd."

Direções Futuras

Bardia revelou que análises de biomarcadores, examinando mutações PIK3CA e outras, estão planeadas para investigar potenciais fatores que preveem a resposta ao T-DXd.

Estes resultados sugerem que "o T-DXd poderia ser uma opção eficaz mais cedo na sequência de tratamento para pacientes com cancro da mama metastático HR+/HER2-baixo ou ultra-baixo após progressão numa ou mais terapias baseadas em endócrinos," concluiu. O benefício consistente observado em todos os subgrupos, incluindo aqueles com resistência endócrina primária e progressão rápida, fornece informações clinicamente relevantes para a tomada de decisões de tratamento.